来源：宝创日期：2023-07-06(211)
近日，据外媒报道，雷神扮演者克里斯·海姆斯沃斯因发现自身基因问题，患阿兹海默症的可能性比常人高，因此决定暂时影歇，多花时间陪伴家人。
原来是因为他在录制新剧《克里斯·海姆斯沃斯：挑战极限》时查出自己的APOE基因为ε4/ε4 ，患阿尔兹海默症的可能性将是常人的8-10倍。
剧组人员曾询问海姆斯沃斯是否要把患病的信息删掉，但他却认为这是好事，可以让大家更好的关注自身健康，提前了解自己的患病情况并积极应对。
那APOE基因到底是何方神圣？小小基因是通过什么机制影响阿尔兹海默症的呢？
APOE与阿尔茨海默症
阿尔茨海默症(Alzheimer’s disease，AD)发病与ApoE基因多态性有关[1-3]，大约60%～80%的AD患者有至少一个APOEε4等位基因. 国内外研究显示APOEε4是AD发病的高危因素，ε4等位基因以剂量依赖的方式增加AD的风险，携带1个APOEε4等位基因使风险增加3～4倍，而拥有2个APOEε4等位基因的人的风险提高8～12倍。发病年龄也随ε4等位基因数目的增加而降低，与非ε4携带者相比，ε4携带者发病年龄平均降低了约12岁。
APOEε4基因究竟如何促进阿尔兹海默症疾病进展尚不清楚，但目前多数研究显示，APOEε4基因通过促使β淀粉样蛋白沉积增加、tau蛋白过度磷酸化和聚集影响阿尔兹海默症的进程。因此，阐明APOEε4相关发病机制的分子和细胞途径便有可能帮助大部分AD患者开发靶向疗法的机会。
近日，《Nature》和《Science》子刊均发表了APOEε4基因在影响阿尔兹海默症方面机制的研究。
《APOEε4通过使少突胶质细胞中的胆固醇失调损害髓鞘形成》
2022年11月，Blanchar等人[4]在nature期刊上发表了《APOEε4通过使少突胶质细胞中的胆固醇失调损害髓鞘形成》的文章。此研究在APOEε4、胆固醇生成和转运、髓鞘形成和记忆之间建立了功能联系，为阿尔茨海默症提供了治疗机会。
1.APOEε4影响大脑中的脂质通路
作者把APOEε3/4、APOEε4/4和APOEε3/3的通路活性进行评分比较，发现APOEε4基因型影响193个通路(脑表达和APOE相关的通路）中的22个,其中相关通路就包括淀粉样蛋白β和蛋白质加工通路，脂质代谢通路和突触相关过程。
2.APOEε4影响少突胶质细胞中胆固醇的合成，储存和运输，进而使髓鞘形成减少
作者发现携带APOEε4的少突胶质细胞中的胆固醇积累比携带APOEε3的少突胶质细胞更多（图1）。胆固醇的积聚引起内质网（ER)应激，并导致应激激活的转录因子（ATF6）移动到细胞核，MBP水平降低（尚不清楚是否与ATF6转移有关），在这些因素共同作用下，髓磷脂合成减少。综上，APOEε4通过少突胶质细胞影响髓鞘形成对AD发病进行干预。
图1 APOE基因变异对髓磷脂合成的影响[5]
3.环糊精帮助胆固醇转运,增加髓磷脂,进而改善APOEε4小鼠的认知能力
作者使用抑制胆固醇生物合成的小分子或促进胆固醇转运的药物（环糊精）对APOEε4小鼠进行实验。结果显示，环糊精无论是在体外还是在体内，均能减少胆固醇的积累，增加髓磷脂碱性蛋白（MBP）的生成和增强胆固醇转运，进而增加APOEε4小鼠的髓鞘形成。而为进一步研究表明环糊精导致的髓鞘增加可有效的提升APOEε4小鼠学习和记忆的能力。
总之，此研究建立了APOEε4基因、胆固醇转运、少突胶质细胞定位、髓磷脂损伤和认知能力之间的联系。这一发现为阿尔茨海默症提供了治疗和诊断的研究方向。
《APOEε4基因型、淀粉样蛋白β和性别的相互作用预测APOE mRNA高表达区域的tau蛋白》
同样是在今年11月，Dincer等[6]《Science》子期刊上发表了《APOEε4基因型、淀粉样蛋白β和性别的相互作用预测 APOE mRNA高表达区域的tau蛋白》的研究。作者通过比较APOEε4携带者和非携带者的影像学、tau蛋白和APOE mRNA数据，发现在相同程度的Aβ负荷条件下，与非携带者相比，APOEε4携带者的颞区tau PET（正电子发射断层扫描）水平升高，即APOEε4会导致患者大脑内出现更多tau蛋白缠结（如图2所示）。
图2 tau PET相对于 Aβ汇总测量值和APOE ε4携带状态的关系比较。
注：颜色表示临床痴呆评分（CDR），黄色代表较高的CDR值，红色代表较低的CDR值。三角形和虚线表示APOE ε4携带的拟合关系，圆形和实线表示APOE ε4非携带的拟合关系。
且APOE mRNA高表达的脑区，tau蛋白聚集增多，且此脑区与组织受损的区域高度重合（图3）。
图3 APOEε4携带状态与APOE mRNA基因表达的空间关系
由之前的研究所知，APOEε4会产生更多的Aβ。而本研究显示在同样数量Aβ情况下，APOEε4也会导致患者大脑内出现更多tau蛋白缠结，使大脑萎缩程度加剧。双重打击下，疾病会愈加严重影响大脑多个脑区。
APOEε4基因对阿尔兹海默症发病的作用机制还在不断的探索中，而可以肯定的是，APOE基因是阿尔兹海默症的最强风险基因。众多指南推荐进行APOE基因型检测，对APOEε4危险基因携带者进行及早的疾病干预以降低患病风险。
≥40岁以上中老年人群
有明确痴呆家族史的人群
新伴心血管病、2型糖尿病等疾病人群
高血压、高血脂人群
BMI≥24的高危人群
（BMI=体重kg/身高的平方m2，成人标准值18.5-23）
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[1] 董静璇,邱龄.载脂蛋白E基因研究进展[J]. 临床医药文献杂志,2017,4:6728-6729.
[2] MICHAL E B，NAPOLIONI V，GREICIUS M D.A quarter cen- tury of APOE and alzheimer′s disease:progres to date and the path forward[J].Neuron，2019，101(5):820-838.
[3] 付莎，袁忠明. 阿尔茨海默病与载脂蛋白E的联系研究[J].现代医药卫生，2021，2(37)：609-612.
[4] Blanchard JW, et al, Effenberger A, Chen CY, Maner-Smith K, Hajjar I, Ortlund EA, Bula M, Agbas E, Ng A, Jiang X, Kahn M, Blanco-Duque C, Lavoie N, Liu L, Reyes R, Lin YT, Ko T, R'Bibo L, Ralvenius WT, Bennett DA, Cam HP, Kellis M, Tsai LH. APOE4 impairs myelination via cholesterol dysregulation in oligodendrocytes. Nature. 2022 Nov;611(7937):769-779. doi: 10.1038/s41586-022-05439-w. Epub 2022 Nov 16. PMID: 36385529.
[5] Carlström K, Castelo-Branco G. Alzheimer's risk variant APOE4 linked to myelin-assembly malfunction. Nature. 2022 Nov;611(7937):670-671. doi: 10.1038/d41586-022-03371-7. PMID: 36385282.
[6]Dincer A,et al. APOE ε4 genotype, amyloid-β, and sex interact to predict tau in regions of high APOE mRNA expression. Sci Transl Med. 2022 Nov 16;14(671):eabl7646. doi: 10.1126/scitranslmed.abl7646. Epub 2022 Nov 16. PMID: 36383681.
